ROTAC, 분자 접착제, DUBTAC, LYTAC, AUTAC 및 신흥 분해 모달리티-기술 동향, 경쟁 파이프라인 및 세계 시장 전망(2025-2040년)

PROTACs, Molecular Glues, DUBTACs, LYTACs, AUTACs & Emerging Degrader Modalities - Technology Landscape, Competitive Pipeline & Global Market Outlook 2025-2040

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한글목차

주요 요약/개요

표적 단백질 분해(TPD) 2.0은 점유률 기반 억제를 넘어 이벤트 기반 약리학을 통해 세포의 품질 관리 메커니즘(UPS, 리소좀, 오토파지)을 장악하여 과거 '치료 불가능'으로 여겨졌던 질병 원인 단백질, 응집체 및 비계 단백질을 제거합니다. 이 카테고리는 현재 헤테로바이펑셔널(PROTAC), 일가분자접착제, 탈유비퀴틴화 효소 테더링(DUBTAC), 리소좀 지향성 분해제(LYTAC), 오토파지 표적 키메라(AUTAC), ATTEC/MITO-TAC, RNA/단백질 하이브리드 분해제 등을 망라하고 있습니다. 차세대 플랫폼에서는 E3 리가제의 다양성, 조직 특이적 리가제, 대규모 접착제 발견, 공유 결합 화학, 세포 내 국소 조절, 표적화 전달(중추신경계 투과성 분해제 포함)에 중점을 두고 있습니다.

TPD가 주목받는 이유:

• 주요 암 관련 단백질(예: BTK/BRD4 클래스)의 임상적으로 검증된 분해와 신경퇴행성 질환, 면역학, 바이러스학으로의 적용 확대.
• 글루 발견과 비정형 E3 리가제별, 기존 치료가 어려웠던 프로테옴에 대한 접근.
• 촉매 및 아화학량론적 반응에 따른 우수한 PK/PD 내성. 저용량과 깊은 표적 억제 가능성.
• 복잡한 이종이중기능성 화합물 개발을 위한 명확한 제휴 의지와 CDMO 역량 확대.

시장 전망: 2024년 약 22억 달러(초기 종양학 수익 + 선불금)에서 2035년까지 180-250억 달러, 2040년까지 400-550억 달러로 확대:

• 암 분야 최초의 동급 최강의 분해제(BTK 내성, KRAS 관련 골격, 전사 인자)
• 접착제 기반 중추신경계(CNS) 자산(타우, α-시누클레인, TDP-43 경로)
• 면역학(병리학적 키나아제, 염증소체 어댑터)
• 병용요법(면역요법+분해제, 키나아제 억제제+분해제별 구제요법)
• 플랫폼 라이선싱의 경제성(리가제 툴킷, 접착제 엔진)

기술 이해(메커니즘과 플랫폼 논리)

양식과 메커니즘

• UPS 중심형:
  • PROTAC(헤테로바이펑셔널) : 표적 결합체-링커-E3 리가제 리간드(예: CRBN, VHL, IAP, MDM2, DCAF 계열).
  • 분자 접착제: 표적과 E3 사이의 새로운 단백질 간 상호작용(PPI)을 안정화시키는 일가 저분자 화합물(예: IMiD-CRBN, 비IMiD계 접착제).
  • DUBTACs : 탈유비퀴틴화 효소를 모집하여 목적 단백질을 안정화시킨다(기능획득형 질환).
• 리소좀/오토파지 중심형:
  • LYTACs: 세포외/분비형 표적 분자를 ASGPR/CI-M6PR 수용체를 통해 리소좀으로 유도합니다.
  • AUTACs/ATTECs: 태그가 세포질 내 수송체의 선택적 오토파지를 유도하는 미토콘드리아 대상 미토파지 표적 키메라.
• 하이브리드/프론티어: RNA 표적 분해제(RIBOTACs), 디글론 편집, 광활성 분해제, PROTAC-항체 복합체.

주요 2.0의 발전

• CRBN/VHL을 넘어선 리가제 확장(예: RNF114, DCAF15/16, FEM1B, KEAP1, KLHL 패밀리).
• 글루 퍼스트 발견 플랫폼: 케모단백질체학, DEL, AI PPI 예측, 공유결합 접착제 설계.
• 중추신경계 투과성 화학(대환형 화합물 최소화, 극성 조절, 링커 절단).
• 세포 내 표적화(핵, 미토콘드리아, 엔도솜).
• 체류시간과 삼량체 복합체의 안정성을 향상시키는 공유결합 가역적 탄두.
• 분해 효소-면역 반응의 상호작용(항원 제시 증가, 합성 치사율 증가).

개발 과제(및 솔루션)

• 약동학: 큰 극성 표면적 → 막 투과성/PSA 최적화, 대환형 화합물 트리밍, 분자 내 수소결합.
• 선택성: 의도파관 않은 신규 기질 → 케모단백질체학 스크리닝, 데글론 매핑.
• 내성: 표적/리가제 돌연변이 → 리가제 전환, 듀얼 E3 분해제.
• 독성: 셀레브론 신규 기질 고갈, 표적 독성 → 리가제 선택, 디글론 설계.

목차

제1장 서론과 조사 방법

• TPD 2.0범위와 정의
• 임상/규제상 문맥과 억제제 및 유전자 치료

제2장 단백질 품질관리 생물학

• 유비퀴틴-프로테아좀 계(E1/E2/E3;데그론)
• 리소좀과 오토파지 경로
• 네오모르픽크 PPI와 유도 근접 원리
• 데그론코드와 타겟팅 룰

제3장 모달리티 클래스와 엔지니어링

• PROTAC : 링커 물리, 미츠모토 복합체 속도론, 협동성
• 분자 접착제 : 발견 엔진(DEL/HTS/케모프로테오미크스/AI)
• DUBTAC : 탈 유비퀴틴 화 효소 선택과 안정화 로직
• LYTAC : 세포외 표적 범위, 수용체 선택(ASGPR, CI-M6PR)
• AUTACs/ATTEC/MITO-TAC : 선택적 오토파지 회로
• 하이브리드 모달리티(RIBOTAC, 항체-PROTAC 공주 게이트, 빛 스위칭 분해제)

제4장 리가아제 상황과 조직 표적화

• 표준적인 리가아제(CRBN, VHL)- 장단점
• 비표준 리가아제 맵(DCAF15/16, RNF114, KEAP1, FEM1B, FBXO 패밀리)
• 조직 특이적 리가아제(간, 근육, 중추신경계)
• 리가아제 스위칭과 듀얼 리가아제 설계

제5장 타겟 클래스와 적응 맵

• 종양학 : KRAS 경로 스캐폴드, BET/BRD, CDK, AR/ER바리안트, BTK C481S
• 신경 : 타우,α-신, TDP-43, 한 자지 단편
• 면역학/염증 : IRAK4, TYK2, 인플라마솜 어댑터
• 바이러스 학 : 카프시드탄파크질, 복제 요인
• 희귀질환과 응집체 프로테오파시

제6장 임상 개발 상황

• 세계의 파이프라인 조사(클래스별, 단계별, 적응증별)
• 피보탈/등록 후보
• 안전성 학습과 오프 타겟 책임
• 내성 생물학과 차세대 회피책

제7장 경쟁과 거래 상황

• 기업 아키타입(플랫폼 vs자산)
• 대형 제약회사 제휴와 경제

제8장 시장 접근과 상업적 전망

• 유사체와 억제제 및 세포치료 가격 결정
• 상환
• 편성 전략과 라벨 확장

제9장 예측과 시나리오(2025년-2040년)

제10장 부록

LSH

영문 목차

영문목차

Executive Summary / Description

Targeted Protein Degradation (TPD) 2.0 moves beyond occupancy-driven inhibition to event-driven pharmacology-hijacking cellular quality-control machinery (UPS, lysosome, autophagy) to eliminate disease-causing proteins, aggregates, and scaffolds once considered "undruggable." The category now spans heterobifunctionals (PROTACs), mono-valent molecular glues, deubiquitinase-tethering (DUBTACs), lysosome-directed degraders (LYTACs), autophagy-targeting chimeras (AUTACs), ATTEC/MITO-TACs, and RNA/protein hybrid degraders. Next-wave platforms emphasize E3 ligase diversity, tissue-specific ligases, glue discovery at scale, covalent chemistries, subcellular localization control, and targeted delivery (including CNS-penetrant degraders).

Why TPD is breaking out:

• Clinically validated degradation of key oncoproteins (e.g., BTK/BRD4 class) and expansion into neurodegeneration, immunology, virology.
• Undruggable proteome access via glue discovery and non-canonical E3 ligases.
• Better PK/PD tolerability from catalytic, sub-stoichiometric action; potential lower dose and deep target suppression.
• Clear partnering appetite and CDMO capability ramp for complex heterobifunctionals.

Market outlook: From ~$2.2B in 2024 (early oncology revenue + upfronts) to $18-25B by 2035 and $40-55B by 2040, driven by:

• First best-in-class degraders in oncology (BTK-resistant, KRAS-adjacent scaffolds, transcription factors)
• Glue-based CNS assets (tau, a-synuclein, TDP-43 pathways)
• Immunology (pathologic kinases, inflammasome adaptors)
• Combination regimens (IO + degrader; kinase-inhibitor + degrader rescue)
• Platform licensing economics (ligase toolkits, glue engines)

Technology Understanding (Mechanistic & Platform Logic)

Modalities & Machinery

• UPS-centric:
  • PROTACs (heterobifunctionals): target binder-linker-E3 ligase ligand (e.g., CRBN, VHL, IAP, MDM2, DCAF family).
  • Molecular glues: monovalent small molecules that stabilize neomorphic PPIs between a target and E3 (e.g., IMiDs-CRBN, non-IMiD glue classes).
  • DUBTACs: recruit deubiquitinases to stabilize desired proteins (gain-of-function diseases).
• Lysosome/Autophagy-centric:
  • LYTACs: extracellular/secreted targets routed to lysosome via ASGPR/CI-M6PR receptors.
  • AUTACs/ATTECs: tags elicit selective autophagy of cytosolic cargo; mitophagy-targeting chimeras for mitochondria.
• Hybrid / Frontier: RNA-targeting degraders (RIBOTACs), degron-editing, light-activated degraders, PROTAC-antibody conjugates.

Key 2.0 Advances

• Ligase expansion beyond CRBN/VHL (e.g., RNF114, DCAF15/16, FEM1B, KEAP1, KLHL family).
• Glue-first discovery platforms: chemoproteomics, DELs, AI PPI predictors, covalent glue design.
• CNS-penetrant chemistries (macrocycle minimization, polarity tuning, linker truncation).
• Subcellular targeting (nucleus, mitochondria, endosome).
• Covalent reversible warheads improving residence time & ternary complex stability.
• Degrader-IO cross-talk (antigen presentation ↑; synthetic lethality).

Development Challenges (and fixes)

• PK: large polar surface areas -> ve/PSA optimization, macrocycle trimming, intramolecular H-bonding.
• Selectivity: unintended neo-substrates -> chemoproteomic screens, degron mapping.
• Resistance: target/ligase mutations -> ligase switching, dual-E3 degraders.
• Tox: cereblon neosubstrate depletion, on-target toxicity -> ligase choice, degron engineering.

Table of Content

1. Introduction & Methodology

• 1.1 TPD 2.0 Scope and definitions
• 1.3 Clinical/regulatory context vs inhibitors and gene therapy

2. Biology of Protein Quality Control

• 2.1 Ubiquitin-proteasome system (E1/E2/E3; degrons)
• 2.2 Lysosome and autophagy pathways
• 2.3 Neomorphic PPIs & induced proximity principles
• 2.4 Degron code & targetability rules

3. Modality Classes & Engineering

• 3.1 PROTACs: linker physics, ternary complex kinetics, cooperativity
• 3.2 Molecular glues: discovery engines (DEL/HTS/chemo-proteomics/AI)
• 3.3 DUBTACs: deubiquitinase selection & stabilization logic
• 3.4 LYTACs: extracellular target scope, receptor choice (ASGPR, CI-M6PR)
• 3.5 AUTACs/ATTEC/MITO-TAC: selective autophagy circuits
• 3.6 Hybrid modalities (RIBOTACs; antibody-PROTAC conjugates; light-switchable degraders)

4. Ligase Landscape & Tissue Targeting

• 4.1 Canonical ligases (CRBN, VHL) - pros/cons
• 4.2 Non-canonical ligases map (DCAF15/16, RNF114, KEAP1, FEM1B, FBXO family)
• 4.3 Tissue-specific ligases (liver, muscle, CNS)
• 4.4 Ligase switching & dual-ligase designs

5. Target Classes & Indication Maps

• 5.1 Oncology: KRAS pathway scaffolds, BET/BRD, CDK, AR/ER variants, BTK C481S
• 5.2 Neuro: tau, a-syn, TDP-43, huntingtin fragments
• 5.3 Immunology/Inflammation: IRAK4, TYK2, inflammasome adaptors
• 5.4 Virology: capsid proteins, replication factors
• 5.5 Rare disease & aggregate proteopathies

6. Clinical Development Landscape

• 6.1 Global pipeline census (by class, stage, indication)
• 6.2 Pivotal/registrational candidates
• 6.3 Safety learnings & off-target liabilities
• 6.4 Resistance biology & next-gen workarounds

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Company archetypes (platform vs asset)
• 7.2 Big-pharma alliances & economics

8. Market Access & Commercial Outlook

• 8.1 Pricing analogs vs inhibitors & cell therapy
• 8.2 Reimbursement
• 8.3 Combination strategies & label expansion

9. Forecasts & Scenarios (2025-2040)

• 9.1 TAM/SAM by domain (oncology, neuro, immunology)
• 9.2 Base/Bull/Bear adoption curves

10. Appendix

관련자료