이 보고서는 2024년 9월 현재 항체-분해약물접합체(DAC) 의 이해관계자, 플랫폼 기술, 개발 및 탐색 파이프라인, 제휴 사례 등을 분석하여 2024년 9월 현재 업계 현황을 정리하여 전해드립니다. 새로운 신약인 DAC는 항체 약물 결합체(ADC)와 표적 단백질 분해제라는 기존 기술의 융합으로, 두 기술의 장점을 결합하여 한계를 극복하는 것을 목표로 하며, DAC는 항체의 특이성과 약물화가 어려운 단백질 표적 분해제의 효율을 결합한 것입니다. DAC는 ADC 기업에게는 효능과 치료 범위를 개선하기 위해 새로운 페이로드를 사용할 수 있는 기회를, 표적 단백질 분해(TPD) 기업에게는 세포 특이성, 반감기 및 약물과 유사한 특성을 개선할 수 있는 기회를 제공합니다.
DAC의 첫 번째 개념은 DAC를 종양 표적 항체와 PROTAC(단백질 분해 표적 키메라)의 화학적 결합으로 정의하고, PROTAC은 대형 이종이중기능성 저분자로, 한 부분은 링커를 통해 세포내 표적 단백질(PoI)과 결합하고, 다른 한 부분은 브르통형(BTK)와 결합하고, 두 번째 부분은 E3 리가제(E3 ligase)에 결합하여 PoI를 유비퀴틴화하여 세포질 용액 내에서 프로테아좀 분해하는 역할을 하며, 대부분의 DAC 탐색 프로그램은 이 개념에 의존하고 있지만, PROTAC 대신에 분자 접착제를 사용한 DAC도 연구되고 있으며, 임상 평가 단계에 있는 최초의 DAC도 있습니다. 분자 접착제 유형의 저분자는 E3 리가제와 PoI의 상호작용을 강화하는 접착제 역할을 하여 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 유도하며, PROTAC은 E3 리가제와 PoI에 대한 결합 부위가 독립적이기 때문에 접착제보다 설계가 더 쉽습니다. 그러나 일반적으로 PROTAC은 분자가 커서 개발이 어렵습니다. 한편, 접착제는 일반적으로 분자가 작고 약물에 더 가깝고, DAC의 범위는 현재 막 결합 단백질과 가용성 단백질을 분해하기 위해 세포 외 공간으로 확장되고 있습니다. 세포외 표적 단백질 분해에는 이중 특이성 생물학적 제제 또는 저분자가 관여하여 막 결합형 또는 분비형(가용성) PoI를 분해 메커니즘으로 끌어들입니다. 분해는 막 관통형 E3 리가제나 사이토카인 수용체 또는 리소좀으로 PoI를 운반하는 막 결합형 재활용 수용체를 통해 일어납니다.
This report provides you with a landscape description and analysis of degrader-antibody conjugate (DAC) stakeholders, platform technologies, development and discovery pipelines and partnering deals from an industry perspective as of September 2024. The emerging novel drug modality of degrader-antibody conjugates represents the convergence of the existing technologies of antibody-drug conjugation and targeted protein degradation with the goal of combining the strengths and avoiding the limitations of both technologies. DACs combine the specificity of antibodies with the efficiency of degraders of difficult to drug protein targets. Degrader-antibody conjugates provide plenty of opportunities for ADC companies to use a novel payload to improve efficacy and the therapeutic window and for targeted protein degradation (TPD) companies to improve cell-specificity, half-life and drug-like properties.
The original concept of degrader-antibody conjugates defines DACs as tumor-targeted antibodies chemically conjugated to proteolysis-targeting chimera (PROTACs). PROTACs are large heterobifunctional small molecules with one part binding to the intracellular protein of interest (PoI), e.g. Brutons Tyrosine Kinase (BTK), via a linker to a second part which binds to an E3 ligase that ubiquitylates the PoI, resulting in proteasomal degradation in the cytosol. The majority of DAC discovery programs rely on this concept, but DAC using a molecular glue instead of a PROTAC are also being pursued and even are the first in clinical evaluation. Molecular glue-type small molecules act as an glue that enhances the interaction between an E3 ligase and a PoI, leading to its ubiquitylation and proteasomal degradation. PROTACs are easier to design than glues given their independent binding sites to the E3 ligase and the PoI. However, they are generally large molecules that can be challenging to develop, whereas glues are typically smaller and more drug-like. The scope of degrader-antibody conjugates is currently being expanded into the extracellular space for degradation of membrane bound and soluble proteins. Extracellular targeted protein degradation involves bispecific biologics or small molecules that recruit the PoI, either membrane-bound or secreted (soluble), to a degradation machinery. Degradation may occur through a transmembrane E3 ligase, or a cytokine receptor or via a membrane bound recycling receptor for transport of the PoI to the lysosome, which is the typical pathway for the degradation of extracellular proteins.
This report evaluates the industry landscape of degrader-antibody conjugation in research and development. The report provides a comprehensive overview of the R&D and partnering activities of pharmaceutical and technology companies in the field of degrader-antibody conjugates. This report is based on the identification and description of 26 corporate stakeholders: 12 pharmaceutical companies and 14 technology companies. All publicly available information is fully referenced, either with scientific references (abstracts, posters, presentations, full paper) or hyperlinks leading to the source of information, such as press releases, corporate presentations, annual reports, SEC disclosures and homepage content.
The report has four analytical chapters about stakeholders, DAC technologies, DAC R&D including pipeline, and DAC partnering. Analysis is based on information presented in the two subsequent chapters with specific profiles of companies and technologies. A list of scientific references is provided in the last chapter of the report followed by an overview of the Tables in the text.